L’ecografia endoscopica

Prof. Giancarlo Caletti

Nata da un felice matrimonio fra endoscopia ed ecografia, è la più affascinante ed utile delle metodiche endoscopiche oggi disponibili.

Dobbiamo questa geniale intuizione ad Eugenio Di Magno, italoamericano nato a Frosinone e divenuto Professore alla Mayo Clinic.
Verso la fine degli anni 70 lo studio morfologico del pancreas era ancora molto limitato: L’ERCP diagnostica era troppo rischiosa, la TC e la RM erano agli esordi e l’ecografia transaddominale aveva forti limiti nell’attraversare il tessuto adiposo ed osseo antistanti al pancreas.

Fu così che Di Magno progettò un gastroscopio flessibile alla cui estremità era collocata una sonda ecografica ad alta frequenza, nel proposito di portare la sonda ecografica nello stomaco e nel duodeno in modo che si trovasse il più vicino possibile all'organo da esaminare e ottenerne così una accurata esplorazione [1].
In Italia l’ecografia endoscopica (EUS) fu eseguita per la prima volta a Bologna nel 1982 nell’Istituto di Clinica Medica e Gastroenterologia diretto prima dal Prof. Giuseppe Labò e successivamente dal Prof. Luigi Barbara. L’unione infatti delle competenze endoscopiche di chi scrive (G. Caletti) ed ecografiche di Luigi Bolondi portarono a importanti risultati riconosciuti in ambito internazionale.
Proprio a Bologna si dimostrò in anteprima che la parete del tubo digerente (esofago, stomaco, duodeno e retto) veniva visualizzata dall’EUS in dettaglio (mucosa, sottomucosa, muscolare propria e sierosa) quasi come un preparato istologico [Figura 1]. Si dimostrò poi che nei tumori del tubo digerente l’EUS evidenziava le stesse modificazioni della parete che venivano viste al microscopio [2-3]. Da qui emerse subito la possibilità di effettuare in modo poco invasivo e senza particolari rischi una valutazione/stadiazione preoperatoria dei tumori digestivi [4].  
Oggi esistono ecoendoscopi radiali e lineari. I radiali generano immagini a 360° attorno alla sonda e consentono di esplorare velocemente ampi tratti dell’apparato digerente fornendo immagini simili alla TC. Quelli lineari visualizzano zone più ristrette, ma in maggior dettaglio e soprattutto consentono di eseguire un’agoaspirazione (EUS-FNA) delle lesioni eventualmente riscontrate sotto diretto controllo ecografico [Figura 2].
Le frequenze impiegate in EUS variano da 5 a 20 MHz: le più basse, dotate di alta penetrazione, sono applicate allo studio delle strutture esterne alla parete intestinale; le più alte, dotate di basso potere di penetrazione ma di alta risoluzione, sono utili per uno studio accurato da vicino della struttura della parete dei visceri. Gli ecoendoscopi consentono anche lo studio Doppler, power Doppler, armonica tissutale ed armonica di contrasto per il mezzo di contrasto e più recentemente l’elastografia. E’ possibile anche prelevare piccoli frammenti di tessuto tramite EUS-FNA (Fine Needle Aspiration) per una conferma istologica.
La diagnosi precoce dei tumori rappresenta il punto forte di questa tecnica. Infatti l’EUS modifica radicalmente l’approccio diagnostico e terapeutico nel 74% dei casi. In particolare, esso può divenire meno invasivo, rischioso o costoso nel 55% [5]. Si può, ad esempio, scegliere un trattamento palliativo, evitando l’intervento chirurgico radicale, in quei pazienti che non ne beneficerebbero perché l’EUS svela una neoplasia più avanzata di quanto sospettato.
Le principali indicazioni alla EUS sono le seguenti.

Stadiazione delle neoplasie del tratto gastrointestinale
L’EUS è superiore alla TC nella stadiazione del tumore (T) e dei linfonodi (N) delle neoplasie del tratto gastroenterico.
Una stadiazione accurata del carcinoma esofageo e gastrico è fondamentale per indirizzare il paziente verso una resezione chirurgica curativa, oppure a una radio-chemioterapia neoadiuvante eventualmente seguita da intervento chirurgico, o invece verso una terapia palliativa, ottimizzando così le risorse [6]. In questi tumori l’'EUS è oggi la tecnica più accurata per la stadiazione locoregionale, con sensibilità per lo stadio T del 95% e per lo stadio N dell’80%. Grazie anche alla FNA l'EUS è in grado di rilevare e confermare eventuali metastasi (M), sia linfonodali che epatiche [7-8].
Un’altra condizione in cui è sempre necessario eseguire una EUS prima di iniziare la terapia è rappresentata dal linfoma primitivo gastrico [9-10]. Questo tumore maligno oggi è guaribile in un’altissima percentuale di casi e il suo trattamento non è più chirurgico ma radio o chemioterapico se non addirittura solo farmacologico. E’ stato infatti ampiamente dimostrato che in molti casi il linfoma MALT Helicobacter pylori positivo, in stadio iniziale, guarisce con la sola terapia eradicante dell’Helicobacter pylori, a condizione che sia stata eseguita una EUS per escludere stadi avanzati di malattia e coinvolgimento linfonodale [11]. In questi ultimi casi e in quelli in cui non è associato l’Helicobacter sarà raccomandata una chemioterapia, il cui esito potrà poi essere controllato eseguendo l’EUS e biopsie a intervalli semestrali. Utilissima si è poi dimostrata l’EUS anche nel dimostrare recidive precoci del linfoma gastrico o la incompleta risposta alla terapia. In tutte queste situazioni l’EUS consente di far riprendere o continuare la chemioterapia senza attendere che la neoplasia assuma dimensioni preoccupanti e difficilmente curabili.
Il carcinoma rettale è una delle indicazioni più classiche alla stadiazione con EUS, in quanto TC e RM non forniscono immagini così dettagliate. Gli stadi precoci potranno essere indirizzati alla chirurgia con intenti radicali, mentre gli stadi più avanzati richiederanno l'effettuazione di una radio-chemioterapia neoadiuvante. In quest'ultimo si potrà ripetere l’EUS dopo la terapia per valutare la possibilità di una resezione chirurgica.

Diagnosi differenziale delle lesioni sottomucose
Nel corso di un esame endoscopico sia nelle vie digestive superiori che inferiori si incontrano frequentemente delle tumefazioni ricoperte da mucosa normale. Esse possono essere attribuibili a compressioni dall’esterno della parete o più frequentemente, a lesioni benigne o maligne che si originano dalla sottomucosa o dalla muscolare propria (leiomioma, tumore stromale gastrointestinale o GIST, tumore neuroendocrino, lipoma, pancreas ectopico, cisti, varici ecc.).
L'EUS permette di differenziare con chiarezza questi quadri patologici e può non solo accertarne le dimensioni esatte ma anche formulare una diagnosi di sospetto istologico in base alla loro ecostruttura e allo strato della parete in cui originano [12].

Diagnosi e stadiazione delle neoplasie pancreatiche
I tumori del pancreas si possono dividere in tre grandi categorie, che differiscono sia per modo di presentazione clinica sia per prognosi: adenocarcinomi, tumori neuroendocrini, tumori cistici.
L’adenocarcinoma duttale rappresenta il tipo più frequente di tumore solido ad origine dal pancreas esocrino. Esso costituisce nel mondo occidentale la quinta causa di morte per cancro e la seconda causa di morte per tumori gastrointestinali. La sopravvivenza media nelle forme avanzate è di circa 4-6 mesi e la sopravvivenza a cinque anni è inferiore al 5%. La sintomatologia iniziale è aspecifica e per tale motivo la neoplasia viene evidenziata quando è già in fase metastatica. L'EUS tuttavia riesce a visualizzare carcinomi di piccolissime dimensioni, non evidenziati da altre metodiche, consentendo pertanto una diagnosi precoce perlomeno in un certo numero di soggetti. Tra questi vanno annoverati chi presenta forte familiarità per adenocarcinoma del pancreas (2 o più familiari) o alcune sindromi genetiche tra cui la Peutz-Jeghers. E’ ormai accettato che questi individui debbano essere sottoposti a programmi di screening EUS con cadenza annuale per consentire la diagnosi precoce.
All’altro estremo della malattia, cioè nei casi di adenocarcinoma già avanzato all’esordio clinico, l’EUS dimostra sensibilità ed accuratezza elevate nella stadiazione locoregionale. In questo caso il primo valore aggiunto della EUS è rappresentato dalla FNA che consente la diagnosi tissutale di certezza, ritenuta indispensabile in campo oncologico per iniziare qualunque terapia. L’esecuzione della biopsia pancreatica è difficilmente eseguibile per via percutanea (TC o eco-guidata) a causa della posizione retroperitoneale dell’organo. Per contro il pancreas è facilmente raggiungibile per via EUS-guidata e risulta molto agevole eseguire prelievi tissutali con elevata accuratezza diagnostica sia a livello della lesione primitiva [Figura 3], sia di linfonodi peri-pancreatici e distanti, sia infine di sospette metastasi epatiche [13]. Nei pazienti in cui la stadiazione risulti troppo avanzata non si opterà per un intervento chirurgico, inutilmente mutilante e costoso, ma per chemioterapia, radioterapia o, infine, terapia palliativa (si veda più avanti circa l’utilità della EUS nella palliazione del dolore neoplastico).
I tumori neuroendocrini, che si originano dal pancreas endocrino, sono rari con un’incidenza annuale di circa 5 casi per milione. Essi sono comunemente distinti in funzionanti e non funzionanti in base alla capacità di produrre ormoni in grado di determinare una sindrome clinica (tipiche le crisi ipoglicemiche ricorrenti provocate dagli insulinomi). I tumori endocrini del pancreas possono essere benigni e maligni; in ogni caso la sopravvivenza è nettamente più lunga rispetto all’adenocarcinoma. Il problema maggiore è che i tumori neuroendocrini sfuggono ripetutamente alla diagnosi, a volte anche per anni, perché sono spesso molto piccoli. L’EUS è il mezzo diagnostico in grado di individuare tumori anche di 2-3 mm di diametro. L’uso del mezzo di contrasto consente una conferma diagnostica importante perché i tumori neuroendocrini sono ipercontrastati, cioè diventano bianchissimi e quindi facilmente individuabili. La terapia chirurgica in questi casi è risolutiva.
Le cistie pseudocisti del pancreas costituiscono un gruppo eterogeneo di patologie, con comportamento biologico molto vario. Se ne annoverano di invariabilmente benigne (pseudocisti, cistoadenoma sieroso), di pre-tumorali [cistoadenoma mucinoso, neoplasia mucinosa intraduttale papillare (IPMN) dei dotti periferici] e di francamente maligne (IPMN del dotto principale, cistoadenocarcinoma). L’incidenza di tali formazioni appare in costante aumento infatti è sempre più frequente il riscontro occasionale di una lesione cistica del pancreas in pazienti asintomatici sottoposti a TC ed ecografia. Lo studio puramente ecografico con EUS non è sempre sufficiente a caratterizzare la natura delle cisti, per cui si ricorre alla FNA con prelievo del liquido cistico. L’esame dei valori di CEA ed amilasi all’interno del liquido cistico, unitamente alla morfologia, al sesso ed alla presentazione clinica consente spesso di classificare correttamente le cisti pancreatiche ed identificare i pazienti da sottoporre ad intervento chirurgico [14] o inviare a periodico follow-up. La prognosi delle neoplasie cistiche maligne dopo resezione chirurgica è nettamente migliore di quella dell’adenocarcinoma pancreatico, per cui è importante che la diagnosi sia effettuata correttamente. L’EUS costituisce in tal senso il miglior strumento diagnostico oggi disponibile.

Studio del coledoco e della colecisti
La calcolosi del coledoco è la principale causa di pancreatite acuta. L’ERCP consente sia la diagnosi che il trattamento della causa di questa grave malattia, ma essa può essere gravata da importanti complicanze. Inoltre i calcoli vengono emessi spontaneamente prima dell’ERCP e pertanto essa si dimostra inutilmente rischiosa. Il sospetto di litiasi del coledoco rappresenta quindi la principale indicazione all’EUS sia in elezione sia in urgenza, in quanto l’EUS visualizza la via biliare extraepatica in dettaglio come con l’ERCP, ma praticamente senza rischi.
In corso di pancreatite acuta l’EUS, che ha una sensibilità del 96% [15], è indicata per accertarne in modo sicuro l'eziologia biliare. Se l’EUS dimostra una via biliare libera da calcoli si eviterà di sottoporre il paziente ai rischi dell'ERCP.
E’ stato dimostrato infine che l’EUS è più sensibile della ecografia transaddominale nella diagnosi di piccoli calcoli della colecisti. In corso di EUS, eseguita per indagare le cause di una pancreatite acuta, non è infrequente osservare una litiasi colecistica non vista con altre metodiche per immagini, consentendo così di attribuire una eziologia biliare ad una pancreatite ritenuta fino a quel momento idiopatica.
Alcuni autori giapponesi hanno inoltre dimostrato che è possibile riscontrare carcinomi del coledoco e della colecisti in fase precoce [16].

Studio delle linfoadenomegalie e delle masse mediastiniche e addominali di n.d.d.
L'EUS è efficace nello studio delle linfoadenomegalie mediastiniche sia durante la stadiazione di neoplasie note, sia per valutare linfonodi ingranditi in assenza di una patologia primitiva nota. Prima di ricorrere alla chirurgia per un linfonodo sospetto, è opportuno effettuare una EUS-FNA per fare diagnosi differenziale tra malignità e benignità. L'EUS-FNA è nettamente più semplice e sicura della mediastinoscopia e della toracotomia anche in caso di masse voluminose, [17 ]. Allo stesso modo, in caso di masse addominali, l'EUS-FNA è in grado di fornire una diagnosi differenziale tra eziologia infettiva, infiammatoria e tumorale, risparmiando una laparotomia esplorativa.

Stadiazione del carcinoma del polmone non a piccole cellule
La TC costituisce l’esame di riferimento per la diagnosi e la stadiazione del carcinoma polmonare non a piccole cellule. L’esplorazione accurata delle stazioni linfonodali mediastiniche con l’EUS dopo la TC può identificare piccoli linfonodi che possono essere sfuggiti. Pertanto l’EUS viene eseguita per via transbronchiale con sonde apposite più sottili di quelle trans-esofagee. Nel caso di un reperto di linfonodi sospetti è possibile effettuarne un’agoaspirazione per l'esame citologico; l'EUS-FNA ha una sensibilità del 90%, una specificità del 100% e un'accuratezza > 90% [18]. L'EUS riveste a questo punto un ruolo determinante perché se il prelievo risulta positivo per metastasi nei linfonodi mediastinici contro-laterali alla neoplasia, l'approccio terapeutico al paziente cambia radicalmente, scartando la possibilità dell'intervento chirurgico in quanto inutile.

Terapie EUS guidate
Il progresso tecnologico ha portato allo sviluppo di veri e propri interventi che si svolgono interamente sotto guida EUS in tempo reale. Questa è attualmente l’area di maggiore sviluppo dell'EUS e sarà presto possibile iniettare farmaci all'interno delle neoplasie o confezionare anastomosi entero-enteriche e bilio-enteriche.
Le principali applicazioni terapeutiche attualmente validate da adeguati studi clinici sono:

Drenaggio di pseudocisti pancreatiche ed ascessi
Per ottenere un durevole effetto decompressivo delle raccolte peripancreatiche è necessario posizionare un drenaggio interno (gastrico o duodenale). Questo intervento si effettuava in passato come procedura endoscopica "alla cieca", quando vi era una tumefazione parietale nello stomaco o nel duodeno, ma le complicanze (perforazione e sanguinamento), non erano infrequenti. Con l'introduzione del drenaggio EUS guidato tale procedura è diventata più facile e sicura. Grazie agli ecoendoscopi di ultima generazione, a scansione lineare e con largo canale bioptico, è oggi possibile eseguire studio della parete, puntura e drenaggio interamente sotto guida ecoendoscopica in una unica seduta [19]. Con la stessa tecnica è possibile eseguire il drenaggio EUS-guidato di ascessi pelvici per via transrettale.

Neurolisi del plesso celiaco
Il dolore addominale associato al carcinoma pancreatico è trasmesso soprattutto attraverso il ricco plesso nervoso localizzato attorno al tripode celiaco. In certi casi anche i farmaci più potenti contro il dolore sono insufficienti a controllare i sintomi ed inoltre possono causare alcune complicanze. Inoltre la distruzione chirurgica del plesso celiaco è realizzabile solo in pochi pazienti, data la complessità dell'intervento e quindi non può essere certamente considerata di prima scelta. La terapia antalgica può essere eseguita in maniera mini-invasiva, iniettando etanolo e bupivacaina all'interno del plesso per via EUS guidata. Questa metodica ha raggiunto in tali pazienti ottimi risultati in termini di miglioramento sintomatologico, ed a parità di efficacia risulta più facile da eseguire, meglio tollerata e più sicura rispetto alla neurolisi percutanea eseguita sotto guida ecografica o radiologica [20].

Conclusioni
E’ quindi evidente che l’EUS è di enorme utilità per la diagnosi e cura di molte patologie digestive, in particolar modo dei tumori. Al tempo stesso essa è una metodica complessa che necessita di strumentazione costosa ed è di difficile apprendimento. L’EUS ha tuttavia un notevole pregio aggiuntivo che va segnalato in tempi di “spending review” in quanto essa può enormemente contribuire all’appropriatezza del trattamento di molte situazioni patologiche. Grazie alla sua elevatissima accuratezza può chiarire quali pazienti possano beneficiare di complesse e costose terapie chirurgiche e quali invece non ne possano beneficiare, orientando questi casi verso altri trattamenti, al limite solo palliativi.

Bibliografia

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Figura 1. Corrispondenza tra gli strati istologici della parete gastrointestinale e l’immagine ecoendoscopica. Un esempio di parete gastrica normale osservata con ecoendoscopio radiale.


Figura 2. Un ecoendoscopio radiale con ago per EUS-FNA che fuoriesce dal canale operativo.

Figura 3. Un piccolo tumore pancreatico viene sottoposto a EUS-FNA: l’ago è ben visibile all’interno della lesione. Il preparato citologico, allestibile in pochi minuti, consente una diagnosi in tempo reale.