Vomito ciclico-emicrania-epilessia-panico Tutte facce della stessa medaglia ?

La Sindrome del Vomito Ciclico (CVS= Cyclic Vomiting Syndrome) è un disturbo abbastanza frequente e di natura ancora misteriosa.
Nella sua forma classica essa è caratterizzata da ricorrenti, improvvisi attacchi di conati di vomito e di vomito vero e proprio, intervallati da periodi di benessere.
Per molti anni la CVS è stata considerata un disturbo dell’infanzia, ma da qualche tempo si è osservato che essa può insorgere anche in età adulta.

Purtroppo, questi pazienti soffrono per anni prima di ricevere una diagnosi corretta e vengono curati senza uno schema prestabilito e con una varietà di farmaci quasi sempre inefficaci. A causa del suo impatto devastante sulla qualità della vita dei soggetti colpiti e al fatto che essa è sempre più riconosciuta come tale e non più considerata sbrigativamente come reflusso o gastroenterite, la ricerca clinica si è notevolmente impegnata nella sua identificazione, nella classificazione dei sintomi e nella sua cura sia per prevenirla sia per arrestarla in fase acuta.
Ancora oggi il risultato più deludente è che la CVS rimane una sindrome da causa ignota (idiopatica), senza una spiegazione fisiopatologica ben precisa, pur nell’ambito di un quadro clinico chiaro.
Le ipotesi oggi sul tappeto circa i meccanismi della sua manifestazione sono: predisposizione genetica, anormalità fisiologiche dei mitocondri cellulari, disregolazione del sistema nervoso autonomo, disregolazione delle funzioni neuro endocrine.
A ciò possono associarsi disordini della sfera affettiva, abuso di sostanze tossiche e patologie neurologiche.
Si è ormai certi che la CVS non sia determinata da un singolo meccanismo fra quelli appena descritti. Piuttosto essa deve essere considerata un disturbo medico complesso con una sola manifestazione finale, cioè il vomito ripetuto, causata dall’impatto di multipli fattori endofenotipici sia ereditari che acquisiti.
Il modello unificativo ipotizzato per la CVS nell’adulto è quello di un concorso cumulativo di diversi endofenotipi (quelli già noti e altri ancora ignoti), nessuno dei quali da solo sarebbe in grado di scatenare il disturbo.
Si è osservato anche che la CVS ha in comune molti endofenotipi con altre sindromi mediche complesse , che hanno manifestazioni finali (fenotipi) simili.
Non è pertanto sorprendente che ci siano incredibili sovrapposizioni fra le associazioni di sintomi documentate nella CVS e quelle descritte in altre sindromi ricorrenti sostenute da stimoli esterni/interni, quali l’emicrania, l’epilessia, e i disturbi di panico.

In primo luogo, è stato stabilito che la CVS sia caratterizzata da 4 fasi temporali:

1. La fase di benessere o inter-episodica.
2. La fase prodromica, caratterizzata da forte nausea.
3. La fase critica del vomito.
4. La fase del ricupero.

Tuttavia, le cose non sono mai così nette.
Nella fase prodromica, cioè prima dello scatenamento del vomito, oltre alla nausea possono associarsi altri sintomi, i quali possono persistere anche nella fase di ricupero.
Questi sintomi sono guidati dal sistema nervoso autonomo (ipersalivazione, sudorazione, vampate, tachiaritmie cardiache, diarrea) da disturbi affettivi e cognitivi (ansia/panico, rifiuto del cibo, irritabilità, insonnia, irrequietezza, e depersonalizzazione), da disturbi costituzionali (affaticamento, incapacità di ascoltare, testa leggera, senso di calore, brividi, forte sete), disturbi scheletrici/motorii (tremori, scossoni, sforzi di vomito, tachipnea) e sensoriali (dolori, crampi e gonfiore addominali, parestesie, iperestesie, fotofobia, fonofobia, cefalea, e dispnea).

Ne consegue che la CVS è molto di più di un disturbo delle relazioni fra cervello ed intestino, caratterizzata da episodi di nausea e vomito ripetuto.
Piuttosto, la CVS potrebbe essere considerata un disordine multi-sistemico, che coinvolge alterazioni del sistema nervoso autonomo, di quello neuroendocrino, affettivo, cognitivo, e sensorio motore.
Tutte queste funzioni sono influenzate dal sistema nervoso centrale, cioè dal cervello.
Di conseguenza la CVS è un disturbo “nervoso”, condizionato dai diversi e cumulativi endofenotipi che modellano la struttura e l’attività dei circuiti nervosi, indispensabili per la manifestazione della malattia.

Osservato il tutto dal punto di vista neurologico, emergono con chiarezza dei parallelismi importanti fra CVS, emicrania, epilessia e disturbi di panico.

In primo luogo ciascuno di questi disturbi presenta infatti un comportamento simile con fasi di benessere, seguite da fasi prodromiche, da quelle critiche, e da quelle di ricupero.

In secondo luogo, CVS, emicrania, epilessia e disturbo di panico, sono scatenati da condizioni esterne ed interne assolutamente simili.
Citiamo ad esempio, una particolare sensibilità ai fenomeni stressanti, sia fisiologici che psicologici, ai disturbi del sonno (carenza), all’ipoglicemia (digiuno) e pure alle variazioni ormonali del ciclo mestruale.

Alcune di queste associazioni possono essere guidate parzialmente da disfunzioni dei mitocondri cellulari.

La terza similitudine è che molti pazienti con CVS, emicrania, crisi epilettiche o attacchi di panico notano che l’insorgenza dei sintomi avviene in una modalità circadiana, cioè sempre nelle stesse ore del giorno, in particolare al mattino presto.

La quarta assomiglianza consiste nel fatto che una preventiva esposizione ad eventi avversi o traumatici della vita è collegata all’aumento della possibilità che questi disturbi si scatenino.

Infine, una alterazione di fondo della attività basale del sistema nervoso autonomo ed una alterata risposta agli stress fa supporre l’esistenza comune in queste malattie di una alterata regolazione allostatica (regolazione predittiva e integrata dei sistemi cognitivi, fisiologici e comportamentali, che sono costantemente all’opera per garantire il buon funzionamento dell’organismo e il suo adattamento all’ambiente).

A causa di questi endofenotipi in comune fra i disturbi suddetti, può accadere che un paziente possa soffrire di più di uno di tali disturbi in maniera sequenziale (uno succede all’altro), oppure concomitante (tutti insieme).
Tipico esempio è il bambino che ha sofferto per anni di vomito ciclico, che nell’adolescenza, scomparso il vomito ciclico, manifesta episodi di emicrania o di epilessia.
Associazione questa definita dai neurologi “emigralepsia”.

Eccitabilità dei neuroni (cellule nervose): un bersaglio per la cura della CVS.
La ricerca ha recentemente evidenziato che l’emicrania si instaura in seguito all’aumento della eccitabilità di base dei neuroni del cervello, che porta a superare la soglia critica necessaria ad iniziare una serie di eventi elettrici di depolarizzazione, iperpolarizzazione/inibizione a cui si associa una presenza persistente di sintomi multi-sistemici.
Si è così ipotizzato che un ampio spettro di stimoli possono iniziare la depressione corticale quali gli stress emotivi e psicologici, l’infiammazione e la carenza di sonno.
I farmaci a base di triptani, possono pertanto agire positivamente sulla ipereccitabilità neuronale.
Lo stesso vale per i farmaci a base di anticorpi monoclonali, inibitori del calcitonin gene-related peptide (CGRP), probabilmente utili sia per prevenire che per bloccare l’emicrania.

Anche gli studi sull’epilessia hanno messo a fuoco dei fattori che portano ad un aumento dell’eccitabilità neuronale nella corteccia cerebrale.
Inoltre, varianti genetiche che alterano la conformazione dei canali per il passaggio degli ioni, chiamate channellopaties (malattie dei canali), possono influenzare direttamente l’eccitabilità neuronale e si associano all’epilessia.

Sempre nel campo delle varianti genetiche, quelle che alterano l’espressione dei neurotrasmettitori, come l’acido gamma-aminobutirrico e il sistema endocannabinoide, possono portare all’aumento della eccitabilità neuronale.
In aggiunta, il calo delle riserve energetiche e una disfunzione della funzione dei mitocondri delle cellule cerebrali, possono essere importanti fattori causali nell’epilessia.
Infine, un aumento delle citochine infiammatorie sistemiche agisce direttamente sulla funzione dei neuroni, determinando un aumento della eccitabilità con rischio aumentato di attacchi epilettici.
Di conseguenza i farmaci anti infiammatori non steroidei (FANS), possono avere un nuovo ed interessante ruolo nel trattamento dell’epilessia.

Dopo queste complesse spiegazioni sulla fisiopatologia dell’eccitabilità neuronale, si può sintetizzare questo concetto: l’aumento della eccitabilità dei neuroni del cervello, che determina un abbassamento della soglia oltre la quale si verificano gli attacchi, può essere un comune denominatore fra la sindrome del vomito ciclico, l’emicrania cronica, l’epilessia e i disturbi di panico.

Il tutto così spiega come le benzodiazepine, l’uso di cannabinoidi esogeni, i triptani, ed gli antiinfiammatori (FANS), possono essere efficaci nel prevenire e/o bloccare gli attacchi di vomito ciclico, emicrania epilessia e panico.

L’armamentario terapeutico per questi disturbi non si limita ai farmaci.
Interventi sul rapporto mente corpo, come la terapia comportamentale cognitiva, le tecniche di gestione dello stress, yoga, Tai-Chi e Pilates possono influire positivamente abbassando l’eccitabilità neuronale.

Non vanno dimenticate come utili, le regole di vita sana, vedi l’igiene del sonno, l’esercizio fisico regolare ed una dieta bilanciata.

Da pochi anni si è assodato che in soggetti predisposti, l’utilizzo cronico di maiuana e di oppiacei aumenta l’eccitabilità dei neuroni cerebrali, portando ad una alterazione dell’equilibrio allostatico dei soggetti e pertanto aumentando la frequenza degli attacchi di CVS.

La soglia della Sindrome del vomito ciclico (CVS): un modello di studio integrato per un disturbo complesso.
Essendo stata assodata l’importanza della eccitabilità neuronale nella patogenesi dell’emicrania e dell’epilessia, alla luce dei tratti in comune di quelle con la CVS, sembra logico parlare anche di soglia della sindrome del vomito ciclico (CVS).
Il concetto di soglia lega questa sindrome alla iper eccitabilità neuronale e alla plasticità dei circuiti neuronali.
Questa acquisizione scientifica spiega così l’efficacia delle terapia correnti per i pazienti con SCV.
Per esempio la profilassi con antidepressivi triciclici (amitriptilina=Laroxyl), agisce abbassando l’eccitabilità dei neuroni cerebrali e così innalzando la “soglia del vomito ciclico” ovvero la soglia oltre la quale si accende la crisi.
Innalzare la soglia significa diminuire le probabilità di una crisi/attacco anche in presenza di un evento stressante.
Anche le terapie da assumersi in fase acuta per abortire l’attacco, agiscono diminuendo temporaneamente l’attività neuronale, portandola al di sotto della soglia di crisi.
Questo effetto è tipico dei triptani (Imigran) e degli agenti agonisti dell’acido amino gamma butirrico (Ketamina).
E’ quindi possibile che i nuovi farmaci proposti per l’emicrania, l’epilessia e i disturbi di panico sia in profilassi che in acuto, possano tra non molto essere somministrati con successo anche nella CVS.

In conclusione,
l’eccitabilità neuronale è il fattore chiave nella patogenesi della CVS, in quanto impatta sia sulla soglia della CVS che sull’impatto dell’esposizione agli stimoli.

Utilizzando una combinazione di trattamenti terapeutici che diminuiscono l’eccitabilità dei neuroni cerebrali, si otterrà l’effetto di aumentare la soglia di scatenamento della CVS, sia quello di diminuire l’effetto degli stimoli importanti (triggers).

Levinthal DJ. The Cyclic Vomiting Syndrome Treshold: A Pramework for Understanding Pathogenesis and Predicting Successful Treatments. Clinical and Translational Gastroenterology 2016; 7 e198.

Levinthal DJ &al AGA Clinical Practice Update on Diagnosis and Management of Cyclic Vomiting Syndrome Commentary Gastroenterology 2024-